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本 所 最 新 研 究 成 果

• 陳俊豪老師實驗室與美國團隊Dr. Paul W. Sternberg 及法國團隊Dr. Nathalie Pujol共同發現了秀麗隱桿線蟲中會透過兩段式的辨認機制來辨識潛在伴侶。角質層上未知的因子會觸發雄性線蟲識別的初始步驟。接著，特定的角質膠原蛋白維持住特定的身體硬度，以維持伴侶的吸引力，最終完成整個交配的行為。本篇研究擴展了秀麗隱桿線蟲的交配識別所需的感覺訊號，並提供了生物力學訊號在社交行為中扮演至關重要的角色。全文連結：https://doi.org/10.1016/j.cub.2023.07.020

• 溫進德老師研究團隊透過觀測核醣體對mRNA起始位置的動態結合，以單分子的角度重新詮釋了不同因子對轉譯起始的影響，此項研究已在2022年5月發表在美國國家科學院院刊 (PNAS)。本篇研究發現起始位置的SD序列可增強核醣體的結合，使得mRNA在構形發生動態變化時不致脫離，直至與起始tRNA結合，進而穩定轉譯起始複合體。轉譯因子亦透過增加動態結合，同時穩定mRNA構形及排除非正確結合的mRNA來促進轉譯起始的效率與正確性。此研究的實驗部分是由博士班畢業生陳臆嵐所完成。連結：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2118099119
• 本所陳俊宏老師指導之博士班畢業生賴彥瑋，碩士班畢業生璩紹宇與中研院游宏祥的研究團隊，及美國珍莉亞研究園區(Janelia Research Campus) Tzumin Lee的研究團隊，合力解開過往對於伽瑪神經元重塑過程中所未知的謎團，其成果發表在知名國際期刊《當代生物學》(Current Biology)。證明伽瑪神經元最後會透過BTB-鋅指轉錄蛋白(BTB-zinc finger transcription factor) Mamo參與伽瑪神經元不同形態的轉變。https://doi.org/10.1016/j.cub.2022.04.027
• 陳俊宏老師碩士生徐嘉偉發表論文 " Transgenic refractory Aedes aegypti lines are resistant to multiple serotypes of dengue virus. Scientific Reports DOI: 10.1038/s41598-021-03229-4 本研究利用miRNAs 抑制登革熱四型病毒。在病毒傳播試驗中，這些轉殖品系的傳播病毒能力顯著降低。提供另一方法可用於控制登革熱流行。
• 陳俊豪老師研究團隊在STAR Protocols期刊發表了線蟲活體攝影的實驗參考步驟。活體攝影對於研究細胞和組織如何發育扮演極其重要的角色，然而活體攝影需要許多實驗技巧來確保實驗觀察時，細胞或組織仍然正常的發育。本篇protocol提供了利用spinning-disk microscopy在觀察線蟲神經發育時重要的實驗技巧和注意事項，特別針對神經細胞生長錐內的細胞骨架動態變化，提出分析的方式和平台。因此，此篇protocol將有助於線蟲研究學者進行活體攝影及研究神經發育時的動態變化。(Live-cell imaging of PVD dendritic growth cone in post-embryonic C. elegans. STAR Protcols 2021 Mar 18;2(2):100402. doi: 10.1016/j.xpro.2021.100402.)
• 朱雪萍老師研與臺大醫生韓德生究研究團隊共同發表論文，本所碩士班畢業生陳昱甄為第二作者，Expression of Telomeric Repeat–Containing RNA Decreases in Sarcopenia and Increases after Exercise and Nutrition Intervention. Nutrients 8;12(12):E3766. Dec 2020. https://www.mdpi.com/2072-6643/12/12/3766 ，此項研究發現發表在營養學期刊，我們發現在非編碼RNA—TERRA的表現量與肌少症和運動有關。年紀大的肌少症的病人與年紀大的正常人相比，端粒的長度沒有改變，但是非編碼RNA—TERRA 在血液中的單核球細胞中的含量會下降，經過運動訓練後，TERRA 的表現量則會上升。其中TERRA的表現量是如何被調控的還不清楚，不過這項研究成果顯示TERRA 的表現量與人類老化相關疾病可能有相關性。
• 王致恬老師研究團隊發現一種新的神經傳導物質釋放方式，此項研究已發表在神經科學期刊 (Journal of Neuroscience, 25 February 2021, DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2593-19.2021)。之前已知神經傳導物質主要從兩種類型的囊泡-突觸囊泡（SV）和緻密核心囊泡（DCV）中釋放，但一種叫做Synapsin Ia（Syn Ia）的蛋白質僅會影響SV的分泌；本篇發現證實Syn Ia還可通過與DCV上稱為Synaptophysin的分子相互作用來調節DCV的釋放，這可能是兩種類型的囊泡相互作用共同釋放傳導物質的新途徑。
• 黃筱鈞老師研究團隊發表論文 Construction of intracellular asymmetry and asymmetric division in Escherichia coli. (2021) Nature Communications 12, 888. 不對稱細胞分裂為生物發育關鍵的基礎，然而傳統由上而下方法學多顯示重疊機制，難以從現存表象得知其設計原理。鑑此，我們在行對稱細胞分裂的單細胞物種大腸桿菌中，利用外加已知其特殊性質、與大腸桿菌正交的外源蛋白，嘗試從下而上重現單細胞內的不對稱性與分裂。研究首次人工在原核細胞第一次分裂建立下游功能蛋白空間不對稱性與兩子細胞不同命運，提供了發育細胞生物學互補證據。從合成發育學角度，未來設計將能精準到單細胞為單一位元。
• 蔡懷楨老師碩士生胡家榕(第四作者)，碩士生黃亭穎(第五作者)發表論文 " Poly(U)-specific endoribonuclease ENDOU promotes translation of human CHOP mRNA by releasing uORF element mediated inhibition. The EMBO Journal e104123.(2021). https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2019104123
  蔡懷楨教授團隊研究發現當細胞處於逆境時，Endouc/ENDOU蛋白能快速產生，促使eIF2α磷酸化。Endouc/ENDOU會結合到CHOP mRNA的uORF序列上切割uORF，使其改變RNA 2級構型，讓停滯的核醣體能夠重新運作，並同時誘導新的核醣體結合到CHOP mRNA上，最終促使CHOP轉譯產生蛋白。這個研究不但幫助更了解ISR過程中CHOP蛋白如何轉譯出來，也為學術上提供一個新的方向思索其他帶有uORF序列的基因的轉譯調控機制。
  
• 蔡懷楨老師碩士生蔡睿哲(第二作者)，碩士生洪浚瑋(第四作者)發表論文 " Using Bacillus subtilis as a Host Cell to Express an Antimicrobial Peptide from the Marine Chordates Ciona intestinalis. Marine Drugs 19, 111. (2021). https://www.mdpi.com/1660-3397/19/2/111 研究團隊從海洋脊椎動物玻璃海鞘( Ciona intestinalis)中得到一段蛋白質片段-CiMAM，它是一種對微生物有殺菌效果的抗菌胜月太。為了大量表現CiMAM重組蛋白，研究團隊選用了代表益生菌之一的枯草桿菌，將構築完成的表現載體以電破的方式送入枯草桿菌中，利用它來幫我們生產抗菌胜月太。最後我們得到了兩個穩定的基因轉殖品系C117和C166，經過一連串的殺菌效果測試，證實含有重組CiMAM蛋白的轉植株株萃取物經過人工胃液的作用下，對嗜鹽性細菌的殺菌效果更好。本論文所探討的重組CiMAM蛋白質片段將可以透過在飼料中添加益生菌(枯草桿菌轉植株)的方式，有望保護海洋性養殖的魚蝦和貝類免受嗜鹽性細菌的感染。
• 陳俊宏老師碩士生蔡惠穎(第一作者)，碩士生陳育岷發表論文 " Loss of the Drosophila branched-chain α-ketoacid dehydrogenase complex results in neuronal dysfunction(2020).並獲選該期刊Disease Model and Mechanism 封面。 https://dmm.biologists.org/content/13/8/dmm044750 楓糖漿尿症（MSUD）是支鏈氨基酸（BCAA）代謝酵素複合物（BCKDH）活性缺乏所引起的的罕見遺傳性疾病，其一病徵為神經系統病變。利用敲除果蠅dDBT基因，突變株在幼蟲腦中顯示出較高的過氧化反應和過氧化脂質，導致腦部損傷及神經元細胞死亡。此研究發現Metformin可改善BCAA代謝和運動行為的異常。論文提出dDBT突變株可提供楓糖漿尿症治療的研究平台。
  第一作者另受邀接受編輯個人專訪可參閱此網址 https://dmm.biologists.org/content/13/8/dmm046755.figures-only
• 陳俊宏老師博士生陳柏霖(第一作者)發表論文 "Vesicular Transport Mediates the Uptake of Cytoplasmic Proteins into Mitochondria in Drosophila melanogaster" Nature Communications volume 11, Article number: 2592 (2020). https://www.nature.com/articles/s41467-020-16335-0
  老化與粒線體的形態、功能的調控息息相關。本研究發現老化過程中，粒線體會利用不同於過去所了解的傳輸機制，而是以新的囊泡運輸方式攝入細胞質的蛋白，此現象由老化基因Dosmit (Downsizing mitochondria)調控。老化時Dosmit蛋白表現量上升進而引發粒線體使用自身的外膜產生囊泡，將細胞質蛋白運入粒線體，最終大量蛋白累積於粒線體，使粒線體巨大化，同時造成粒線體功能降低，此為老化的重要原因之一。此研究可被應用於一般老化個體，或許多涉及粒線體形態及功能異常而導致的老化相關疾病。
• 周子賓老師研究團隊發表論文 ” Drosophila decapping protein 2 modulates the formation of cortical F-actin for germ plasm assembly” Developmental Biology, 461(2020), pp. 96-106
  https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0012160620300439
  果蠅卵母細胞的正常發育需要oskar 核糖核酸正確地座落在卵母細胞的後端，以決定未來胚胎中的生殖細胞發育位置。去蓋頭蛋白複合體 (decapping protein complex) 在體細胞中已知功能為降解核糖核酸，以調控細胞內基因表現的恆定。本篇研究結果發現: 在果蠅卵母細胞中，去蓋頭蛋白2可與纖維形肌動蛋白 (F-actin) 結合，調控纖維形肌動蛋白在卵母細胞周邊皮質層上的組成，進而協助oskar核糖核酸在後端的定位。本文章首度揭示去蓋頭蛋白2在發育細胞扮演的全新角色:去蓋頭蛋白2在卵母細胞中協助調控oskar 核糖核酸的座落。
• 蔡懷楨老師研究團隊發表論文 ”Extracellular Pgk1 enhances neurite outgrowth of motoneurons through Nogo66/NgR-independent targeting of NogoA” eLife 2019;8:e49175. 參考網站 : https://elifesciences.org/articles/49175；研究結果發現在過表達NogoA的肌肉細胞中會減少了Pgk1的分泌，從而抑制了運動神經元的神經突生長。細胞外Pgk1功能，除獨立於糖解作用外，且非參與Nogo66/NgR途徑。細胞外Pgk1是通過降低新的Rac1-GTP/p-Pak1-T423/p-P38-T180/p-MK2-T334/p-Limk1-S323分子途徑，使 p-Cofilin-S3(一種生長錐塌陷標誌物)的不活化，來幫助神經突生長。外添加Pgk1不僅增強了缺陷細胞中的神經突生長，而且注射Pgk1拯救了斑馬魚肌肉特異性NogoA過表達和脊髓側索硬化症(ALS) SOD1 G93A小鼠模型的去神經化。此結果將有助於ALS的治療策略。
• 王致恬老師與長庚大學盧主欽老師合作團隊發現一種新的調控視覺網路發育的分子機制，此項研究已發表在美國國家科學院院刊 (Presynaptic SNAP-25 regulates retinal waves and retinogeniculate projection via phosphorylation. Proc Natl Acad Sci U S A. 116(8):3262-3267, 2019. 參考網站 : https://www.pnas.org/content/116/8/3262.long) ；主要敘述在發育中視網膜特定的神經元內，存在一種調控神經傳導的分子 (SNAP-25b) ，其上特定的胺基酸 (T138) 被蛋白激? A 磷酸化後，可抑制神經傳導的強度和視網膜波的時空性質，而這些變化足以進一步引起全面的效應，改變視網膜連結至大腦中樞的視覺網路；故視覺網路的形成可由視網膜細胞中特定分子的磷酸化狀態所調控。
• 溫進德老師與清大楊立威老師合作團隊發表論文 Resolution-exchanged structural modeling and simulations jointly unravel that subunit rolling underlies the mechanism of programmed ribosomal frameshifting. Bioinformatics. (2019) 35(6): 945 – 952. 我們結合多種分子動態模擬技術，發現 mRNA pseudoknot 的 helical stem 與相鄰 ssRNA loops 之交互作用可形成穩定的摺疊中間構型，並引起核醣體 30S 小次單元的滾動現象，以促進 tRNA 之滑動而導致 programmed ribosomal frameshifting (FS) 。當 loop 序列突變後，儘管 base pairing 仍完整，但其交互作用則無法驅使 tRNA 滑動。模擬結果不僅與突變和單分子實驗結果相符，更完整解釋了 mRNA 結構如何引起核醣體結構變化以及 FS 。
• 溫進德老師研究團隊發表論文 Coordination among tertiary base pairs results in an efficient frameshift-stimulating RNA pseudoknot. Nucleic Acids Res. (2017) 45(10): 6011-6022. 我們結合單分子螢光與雷射光鉗，發現了 mRNA pseudoknot 的 helical stem 會與相鄰 ssRNA loops 交互作用來促進 programmed ribosomal frameshifting (FS) 。此交互作用又會受 pseudoknot 另一端 (distal end) 的結構調控，形成複雜的分子內通訊網路以及摺疊中間構型。由於人類免疫細胞中的 CCR5 mRNA 也有類似之由 RNA triplex 結構誘導的 FS 調控現象，此研究將有助於設計小分子 RNA 於疾病發生時調控人體基因的轉譯。

• 蔡懷楨老師研究團隊發表論文 ” Competitive Binding between Seryl-tRNA Synthetase/YY1 Complex and NFKB1 at the Distal Segment Results in Differential Regulation of Human vegfa Promoter Activity during Angiogenesis. ” Nucleic Acid Research (2016) 。 研究結果發現到 Seryl-tRNA synthetase (SerRS) 除了 會將 L-serine 連接至與其相對應的 tRNA 之一般功能外，還會充當 co-repressor ，進核後與 YY1 合成複合體，並在 vegfa 基因遠端上游 -4654~-4623 的位置與 DNA 結合，以負責負向調控 vegfa 的轉錄。然而， NFKB1 卻會和這個複合體互相競爭去結合這段 DNA 的序列，負責正向調控 vegf a 的轉錄，此形成一種陰陽調控的平衡。此項從分子生物學和胚胎發育學的觀點去深入瞭解血管生成分子機制的研究結果，將有助於癌症方面的治療策略。
• 阮雪芬老師發表論文 Identification of lncRNA functions in lung cancer based on associated protein-protein interaction modules. Scientific Reports  6:35939 (2016) 。長型非編碼核醣核酸 (long non-coding RNA, lncRNA) 在過去被認為是基因體中的圾垃 (junk) ，但這近幾年來發現， lncRNA 具有調控功能，會藉由不同的調控機制，參與許多重要的生物功能。然而，大部分的 lncRNA 的功能仍不清楚，為了加速 lncRNA 功能的研究，我們提出一套計算生物學分析流程，藉由尋找出 lncRNA 相關的蛋白質交互作用模組 (protein interaction module) ，來推論該 lncRNA 的功能。在此研究中，我們將此方法應用在探討肺癌中 lncRNA 的功能，發現此方法不但可以正確推論出已知功能的 lncRNA ，也找到一些可能參與肺癌細胞癌化過程的 lncRNA 。
• 阮雪芬老師發表論文 Co-expression analysis identifies long noncoding RNA SNHG1 as a novel predictor for event-free survival in neuroblastoma.  Oncotarget  7:58022-37 (2016) 。 MYCN 的高度表現或者基因片段的放大 (amplification) ，會造成神經母細胞瘤 (neuroblastoma) 比較差的預後。在此研究，我們探索可能參與神經母細胞瘤 (neuroblastoma) ，且與 MYCN 放大相關的長型非編碼核醣核酸 (long non-coding RNA, lncRNA) 。我們利用共表現分析法 (co-expression analysis) ，找到一個名為 SNHG6 的 lncRNA ，其高表現也造成神經母細胞瘤病患有不好的預後，可作為新的預後預測因子。然而其分子機制與功能，仍需要進一步實驗設計來驗證。
• 阮雪芬老師發表論文 Unveiling MYCN regulatory networks in neuroblastoma via integrative analysis of heterogeneous genomics data.  Oncotarget  7:36293-310 (2016) 。 MYCN 是轉錄因子，也是神經母細胞瘤 (neuroblastoma) 驅使基因之一，因此為理解 MYCN 如何驅使神經母細胞瘤的形成與尋找有效的治療標靶，須先了解整個 MYCN 的調控網路。在此研究，我們整合了各式基因體資訊，包含 RNA-seq, miRNA-seq, ChIP-seq, gene expression microarray ，以及 microRNA 調控基因與蛋白質交互作用等資訊，來建構 MYCN 調控網路。在此網路中，我們發現 MYCN 會藉由調控多條 microRNA ，來共同抑制腫瘤抑制基因 (tumor suppressor gene) 的表現，這幾個重要的調控，也許具有作為治療標靶的可能性。
• 吳益群老師研究團隊發表論文”LIN-3/EGF promotes the programmed cell death of specific cells in Caenorhabditis elegans by transcriptional activation of the pro-apoptotic gene egl-1”PLOS Genetics (2014) 10(8):e1004513。他們利用線蟲研究細胞凋亡的調控機制，發現表皮生長因子(EGF)可以從細胞外活化表皮生長因子受器，啟動細胞內的訊息傳遞路徑，進而促進細胞凋亡。此機制顯示在生物發育過程中，細胞可以接受外來訊號進而決定細胞的生死命運。在人類細胞中，表皮生長因子普遍被認為具有抑制細胞凋亡與促進細胞生長的功能，對癌症形成有重要的角色，並因此發展出治癌的標靶藥物，但有少數研究發現人類表皮生長因子具有促進細胞凋亡之功能。他們的研究顯示此訊息傳遞機制在不同物種間可能具有高度保留性，並可做為進一步抗癌藥物的發展或是預後基礎。
• 吳益群老師研究團隊發表論文” BLMP-1/Blimp-1 regulates the spatiotemporal cell migration pattern in C. elegans. ” PLOS Genetics (2014) 10(6):e1004428 。他們利用線蟲的端頂細胞來研究生物體如何精準調控體內特定的細胞要在何時移動及其移動的方向。他們建立了一個調控端頂細胞移動的基因網絡，這個網絡不但能將時間以及空間這兩種調節訊號整合在一起之外，還可將這些事件和生物體的整體發育同步，精準的調控著端頂細胞的遷徙，讓線蟲能有正常生殖腺。此外，他們也發現這個基因網絡內的基因在人類中有同源基因，且其蛋白質作用也相似，暗示著此基因網絡具演化意義。
• 蔡懷楨老師發表的論文 miR-1 and miR-206 target different genes to have opposing roles during angiogenesis in zebrafish embryos. Nature Communications (2013) 4: 2829. 。利用 LAMP 釐清了具有相同 seed sequence 的 miR-1 與 miR-206 會辨識不同的 target 。 miR-1 藉由結合 seryl-tRNA-synthetase (SARS) 而進而促進血管發育，而 miR-206 則藉由結合 vegf 來抑制血管發育。
• 周子賓老師發表 The Drosophila GOLPH3 homolog regulates the biosynthesis of heparan sulfate proteoglycans by modulating the retrograde trafficking of exostosins. Development 140, 2798-2807 (2013). 果蠅與人類 GOLPH3 高基氏體蛋白質調控 tumor suppressor genes, Exostosins , 在細胞內的 retrograde trafficking 運送，進行影響 HSPGs 的生合成結果與其他衍生性狀。 Exostosin 1 and 2 tumor suppressor genes 的突變是目前已知人類骨癌 Multiple Osteochondroma (MO) 的病理成因之一，此研究報導將提供 MO 骨癌研究的一條新途徑。
• 王致恬老師發表的論文 Synaptotagmin I Regulates Patterned Spontaneous Activity in the Developing Rat Retina via Calcium Binding to the C2AB Domains. PLoS ONE 7(10):e47465 (2012). 發現在突觸前神經元調控胞吐作用的蛋白 Synaptotagmin I ， 會藉由其鈣離子的感應功能 ，進而 調控發育中的視網膜波，顯示調控神經傳導物質釋放的分子可影響大規模神經網絡的活動。
• 吳益群老師發表的論文 Integrin alpha PAT-2/CDC-42 Signaling Is Required for Muscle-Mediated Clearance of Apoptotic Cells in Caenorhabditis elegans . PLoS Genet. 8(5): e1002663 (2012) ，發現一個可以辨識並移除死細胞的基因作用途徑，並提供證據顯示不同的細胞 ( 如表皮細胞或肌肉細胞 ) 會使用不同的辨識分子來清除死細胞。
• Huang HY, J. T. Liu, H. Y. Yan and H. J. Tsai * . 2012. Arl6ip1 Plays a Role in Proliferation during Zebrafish Retinogenesis. Cells Tissues Organs. (in press) (SCI journal)
• Chen YH, H. C. Lee, R. J. Hsu, T. Y. Chen, Y. K. Huang, H. C. Lo, S. C. Hu, H. J. Harn, J. R. Jeng, C. K. Sun, S. Z. Lin and H. J. Tsai * . 2011. The toxic effect of Amiodarone on valve formation in the developing heart of zebrafish embryos. Reprod Toxicol . (in press) (SCI journal)

  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0890623811005296

• 董桂書老師最近發表的論文”Nuclear localization of the meiosis-specific transcription factor Ndt80 is regulated by the pachytene checkpoint.” (Mol. Biol. Cell, Jun 1, 2011)被選為”Highlights from MBoC Selection”，也榮獲The Faculty of 1000 (F1000)推薦。