周子賓 (Chou,Tze-Bin)
職 稱 副教授
出生年 1957
最高學歷 美國紐約州立大學博士
專 長 遺傳學、果蠅發育遺傳學、分子遺傳學
E-mail tbchou@ccms.ntu.edu.tw
研究室 生命科學館 709 室
電話 02-23630231 ext.3822
近年研究主題:
果蠅功能性基因體計劃
研究室簡介:發育遺傳研究室
   人類疾病與致病基因的篩選與其功能性研究,由於系統的限制,多借用可操作基因組成的動物模式來瞭解其可能的活體機制。百年來,人們以果蠅 (Drosophila melanogaster)為遺傳學研究與教學的最基礎素材。近十幾年來,由於分子生物學的引進,果蠅的分子發育遺傳學研究更進入了一新紀元。因作用機制的演化保守性,由果蠅的研究,人們更了解人類的疾病與癌症許多是由控制發育機制的基因突變所衍生。比如,大腸直腸癌的起始機制即因研究果蠅胚胎腹部分節形成的Wingless路徑相關基因而瞭解其複雜運作。這些豐碩研究成果主要是來自於1995年諾貝爾醫學獎得主Dr E. Weischaus與Dr. C. Nusslein-Volhard所作的遺傳搜尋,並由後續者研究所找到的合子基因(zygotic gene)與母源基因(maternal gene)之發育遺傳功能所獲至。

  胚胎發育的機制,主要由雌果蠅的母源成份(maternal components,即由母源基因所合成的基因產物)和受精後的合子基因的共同作用而主宰胚胎發育的進行。母源基因所合成與控制的母源成份(主要是mRNA與蛋白質)首先佈建胚胎的空間架構、進而控制合子基因的基因表達。因此,了解母源基因的數目、種類、與其所作用的範圍與機制乃是了解胚胎發育的根本源頭。但是,兩位諾貝爾獎得主所搜尋到的母源基因,由於技術面的限制,只取得了少部分的結果。為了突破此技術限制,筆者於1990年起在哈佛醫學院遺傳學系,以四年的時間,建立了現今果蠅遺傳學界普遍使用的高效率種細胞基因重組 (germline cell genetic recombination) 方法。奠基於此,本研究室的研究方向為以此技術在果蠅基因體進行特定功能性基因的搜尋與研究,並以之作為尋找人類疾病與致病同源基因的基礎,進而以果蠅模式研究人類基因的作用機制。

研究設計

隨著當代基因體計劃漸次完成後,基因的功能性訊息多以跳躍元素(Tn 、Retrovirus或P 跳躍元素) 對特定生物體作系統化的突變搜尋而迅速取得; 而這些經設計的跳躍元素可用於迅速取得突變基因位附近的細胞DNA序列,有效的克服往日在分子選殖的困難。如此,在功能性基因的研究上,經系統化搜尋後,對特定的發育與生理路徑的成員與交互作用的關係將可取得宏觀的視野,並加速各項研究的進行。

依此設計,經三年實驗,我們首先建構了果蠅界唯一在P跳躍元素造成突變後可以立即進行基因重組分析的第二條染色體,cFRT2L2R。利用此獨特的染色體,我們以位在X染色體的P跳躍元素作為突變劑、取得位在cFRT2L2R 染色體的突變株、決定此突變是否為必須基因被P跳躍元素阻斷所造成的同源致死性狀、以種細胞株重組技術分析突變基因可能具有的母源功能、再以分子生物技術(如質體救援plasmid rescue或IPCR方法)取得P跳躍元素的嵌入位置DNA片段、配合序列分析與果蠅基因體訊息我們可以立即取得突變基因的定位與基因的分子特性與功能性狀的相關性。這項正申請世界專利的新技術比歐美採用筆者原先所建立的技術有至少五至七倍的高效率。

研究現況

由初步搜尋與分子技術分析,我們取得了(1) 一個新的參與胚胎腹部分節形成及其訊息傳遞路徑的基因,此基因具有蛋白質裂解路徑(Ubiquitin pathway)成員的同源模組,將可用以分析Wingless / Hedgehog路徑成員蛋白質裂解的機制;(2)一個新的參與胚胎末端組織形成訊息傳遞路徑的基因,此基因具有蛋白脢的同源模組,將用以分析Receptor Tyrosine Kinase訊息傳遞路徑的調控機制;(3)數個新的參與胚胎腹部與種細胞前驅物質形成的基因,這些基因的特異分子性質將可以進一步揭開此發育程序的詳細調節機制;(4)一個新的參與胚胎Epidermal Growth Factor Receptor訊息傳遞路徑的轉錄調控基因;(5)其他與頭部發育、特定胚胎腹部分節發育、胚胎背部與腹部分化調控有關的基因突變株。除此外,與細胞分裂生長有關的基因,我們正亦利用cFRT2L2R 染色體的特性,進行腫瘤抑制基因(tumor suppressor genes)的篩選與迅速的分子選殖。

研究展望

由於功能性基因並非單一物種所專有,依據演化保守性,生物資訊分析方法的運用將可以幫助我們取得同源人類功能基因的基礎敘述。由基因體計劃的推算,66%具有功能性狀(包括同源致死性、不孕性、及其他可見性狀)的果蠅基因可以在高等動物(包含人類)中取得同源基因。果蠅第二條染色體上估計有1,400個必須基因,其中至少900個具有特殊母源功能參與種細胞的分裂生長、卵的生成與特定的胚胎發育過程。由估算,面對全世界的競爭,在每一個所搜尋到的突變基因中,我們旨在爭取約50-60%研究新基因的機會;除去可能已經完成的基因功能搜尋,我們更爭取研究約250個新的人類基因功能機制的機會。

研究合作

已有基因科技公司,經評估規劃,與本研究室洽約建教合作計劃,期由所搜尋的人類同源基因作為進一步探討醫藥應用的可能性。為能最終完成飽和搜尋所有位於第二條染色體的必須基因並分析其所具有的功能性狀,我們亦將與相關研究機構與果蠅實驗室進行計劃合作,共同研發此果蠅功能性基因體。

代表著作:

近五年著作

Chiang, J.M., Y.H.W. Chou and T.B. Chou. 1998. K-Ras condon 12 mutation determining the polypoid growth of colorectal cancer. Cancer Res. 58: 3289-3293.

Chou,T.B. and N. Perrimon. 1996. The autosomal FLP-DFS technique for generating germline mosaics in Drosophila melanogaster. Genetics 144:1673-1679.

Chou, T.B.*, X.S. Hou*, M.S. Melnick and N. Perrimon. 1995. The Torso receptor tyrosine kinase can activate Raf in a Ras-independent pathway. Cell:81:63-71. (*The first two authors contribute equally)

Zachar, Z., T.B. Chou, I. Kramer, I.P. Mims and P.M. Bingham. 1994. Analysis of autoregulation at the level of pre-mRNA splicing of the suppressor-of-white-apricot gene in Drosophila. Genetics 137:139-150.

Chou, T.B., E. Noll and N. Perrimon. 1993. Autosomal ovoD1 dominant female sterile insertions in Drosophila and their use in generating germline chimera. Development 119(4):1359-1369.

Ruohola-Baker, H., E. Grell, T.B. Chou, D. Baker, L.Y. Jan and Y.N. Jan. 1993. Spatially localized rhomboid is required for establishment of the dorsal-ventral axis in Drosophila oogenesis. Cell 73:953-965.

Lu, X., T.B. Chou, N.G. Williams, T. Roberts and N. Perrimon. 1993. Control of cell fate determination by p21ras/Ras1 activity, an essential component of torso signaling in Drosophila. Genes Dev. 7:621-632.

Siegfried, E., T.B. Chou and Perrimon. 1992. Wingless signaling acts through zeste-white 3, the Drosophila homolog of glycogen synthetase kinase-3, to regulate engrailed and establish cell fate. Cell 71:1167-1179.

Chou, T.B. and N. Perrimon. 1992. Use of a yeast site-specific recombinase to produce female germline chimeras in Drosophila. Genetics 131:643-653.

開設課程:
205 32300 遺傳學
205 32400 遺傳學實驗
205 36700 分子生物學
225 U3040 基因與發育
225 U3130 實驗果蠅發育遺傳學
225 M0360 基因與發育專題討論
205 50500 分子細胞生物學甲

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